Η πρωτεΐνη άλφα-1-αντιθρυψίνη είναι ένας αναστολέας ενζύμου, ένας αναστολέας πρωτεϊνάσης. Παράγεται στο ήπαρ, αλλά δρα στους πνεύμονες. Εκεί έχει ως αποστολή τη ρύθμιση της παραγωγής ανοσοποιητικών κυττάρων, καθώς η υπερβολική αντίδραση των ανοσοποιητικών κυττάρων μπορεί να προκαλέσει πνευμονική νόσο.
Ωστόσο, ορισμένοι άνθρωποι έχουν ένα γενετικό ελάττωμα που προκαλεί τη μη σωστή αναδίπλωση των πρωτεϊνών άλφα-1. Το ήπαρ παράγει τότε πολύ λίγη άλφα-1 – και επομένως πολύ λίγοι αναστολείς του ενζύμου φτάνουν στους πνεύμονες. Η γενετική μετάλλαξη που προκαλεί την ανεπάρκεια κληρονομείται από το παιδί είτε από τη μητέρα είτε από τον πατέρα είτε και από τους δύο.
Η ετερόζυγη μορφή, κατά την οποία μόνο ο ένας γονέας μεταβιβάζει το γενετικό ελάττωμα, επηρεάζει έναν στους 20 ανθρώπους στην Ευρώπη.
Πολλοί συχνά δεν το παρατηρούν για το υπόλοιπο της ζωής τους ή αρρωσταίνουν μόνο ελαφρά. Η σπανιότερη ομόζυγη μορφή, κατά την οποία το γενετικό ελάττωμα προέρχεται τόσο από τον πατέρα όσο και από τη μητέρα, είναι πολύ πιο επικίνδυνη.
Αυτή επηρεάζει έναν στους 2.000 ανθρώπους. Η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου είναι εδώ πολύ μεγαλύτερη. Και οι ασθένειες είναι επίσης πιο σοβαρές – οπότε μπορεί να προσβληθούν όχι μόνο οι πνεύμονες, για παράδειγμα με τη μορφή χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ), αλλά και το ίδιο το ήπαρ: Οι άνθρωποι αναπτύσσουν τότε σοβαρή ηπατική ίνωση ή όγκους, για παράδειγμα.
Ίδια μετάλλαξη, διαφορετική εξέλιξη της νόσου
Μια διεθνής μελέτη με επικεφαλής το Ινστιτούτο Βιοχημείας Max Planck στο Martinsried κοντά στο Μόναχο παρήγαγε τώρα σημαντικά νέα ευρήματα σχετικά με την ομόζυγη μορφή του γενετικού ελαττώματος.
Ο πρώτος συγγραφέας Florian Rosenberger από το Τμήμα Πρωτεομικής και Μεταγωγής Σήματος εξηγεί περί τίνος πρόκειται: “Ένα πράγμα είναι εντυπωσιακό σχετικά με την ομόζυγη μορφή.
Καθώς πρόκειται για μονογενετική νόσο και όλοι οι ασθενείς έχουν την ίδια μετάλλαξη, θεωρητικά θα έπρεπε να υπάρχει πάντα η ίδια εξέλιξη της νόσου.
Ωστόσο, αυτό δεν συμβαίνει: το ένα τρίτο των ομόζυγων ασθενών αναπτύσσουν σοβαρή ηπατική ίνωση, μια εναπόθεση συνδετικού ιστού στο ήπαρ που περιορίζει την ηπατική λειτουργία. Αντίθετα, τα δύο τρίτα παραμένουν υγιή. Θέλαμε να μάθουμε τι κρύβεται πίσω από αυτό και ποιοι μοριακοί μηχανισμοί καθορίζουν ότι ορισμένα άτομα με ομόζυγη ανεπάρκεια άλφα-1 παραμένουν υγιή και άλλα όχι”.
Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για να απαντηθεί αυτό το ερώτημα ονομάζεται βαθιά οπτική πρωτεομική. Αναπτύχθηκε στο Martinsried και στην Κοπεγχάγη στις ομάδες πρωτεωμικής του Matthias Mann και ειδικεύεται στην ανίχνευση των υποκείμενων αιτιών των ασθενειών με τη βοήθεια αναλύσεων πρωτεώματος. Η μελέτη Alpha-1 βασίστηκε σε δείγματα ηπατικού ιστού από Γερμανούς και Δανούς ασθενείς με ηπατική ίνωση. Ο Florian Rosenberger συνεχίζει: “Εξετάσαμε δείγματα από όλο το φάσμα της νόσου.
Στα πρώιμα στάδια -δηλαδή όταν η νόσος δεν είναι ακόμη κλινικά εμφανής- μπορέσαμε να δούμε πώς ο οργανισμός καταφέρνει ακόμη να ανακόψει την εμφάνιση της νόσου”. Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε ένα ειδικό τεχνητό νευρωνικό δίκτυο, γνωστό ως συνελικτικό νευρωνικό δίκτυο (CNN), για να αναλύσει τις εικόνες μικροσκοπίας. Είχε προηγουμένως εκπαιδευτεί για την αναγνώριση ανθρώπινων προσώπων και καθημερινών αντικειμένων.
Η μελέτη έδειξε ότι το CNN τα καταφέρνει επίσης πολύ καλά με τα ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα και είναι σε θέση να αναγνωρίζει τα διάφορα εξωτερικά χαρακτηριστικά της νόσου στο κύτταρο. Συγκεκριμένα, η μελέτη επικεντρώθηκε στη συσσώρευση της πρωτεΐνης άλφα-1 στα ηπατοκύτταρα, συνέπεια της εμφάνισης της νόσου. “Το CNN μας ήταν σε θέση να αναγνωρίσει λεπτές διαφορές στη μορφολογία αυτών των συσσωματωμάτων”, λέει ο Rosenberger.
Δύο μορφές ήταν οι πιο εντυπωσιακές. Συσσωματώματα σε σχήμα ψίχας με μάλλον τραχιά άμορφη δομή. Και συσσωματώματα σε σχήμα μπάλας με πιο καθορισμένη δομή. Το ερώτημα ήταν: Τι διακρίνει τα κύτταρα σε αυτές τις δύο καταστάσεις; Είναι τα διαφορετικά σχήματα μια σύμπτωση ή υπάρχει κάποιος μηχανισμός πίσω από αυτά;
Σε αυτό το σημείο ο Rosenberger και η ομάδα του πέτυχαν μια σημαντική ανακάλυψη. Κατάφεραν να φέρουν τα μοριακά γεγονότα – το σχηματισμό των πρωτεϊνικών ψίχουλων ή μπαλών και τις φάσεις μετάβασης από τη μία στην άλλη – στη σωστή χρονολογική σειρά και έτσι να βρουν τι σημαίνουν οι διαφορετικές μορφές των συσσωματωμάτων.
Η μορφολογία που μοιάζει με ψίχουλα εμφανίζεται πρώτη. Πρόκειται για μια πολύ πρώιμη αντίδραση του στρεσαρισμένου κυττάρου στην ασθένεια, η οποία είναι ορατή σε ειδικά κυτταρικά οργανίδια, τα υπεροξισώματα. Η μορφολογία σε σχήμα μπάλας, από την άλλη πλευρά, εμφανίζεται αργότερα, όταν η ίνωση του ήπατος είναι ήδη αρκετά προχωρημένη.
Σύμφωνα με τον Rosenberger, το κυτταρικό στάδιο δεν συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου. Τα συσσωματώματα σε σχήμα μπάλας βρίσκονται επίσης σε ασθενείς με χαμηλού βαθμού ίνωση.
“Η αλλαγή από ψίχουλα σε μπάλα είναι ένα βασικό σημείο της μελέτης. Δείχνει ποιοι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί λαμβάνουν χώρα στα ηπατικά κύτταρα και με ποια σειρά. Πώς τα κύτταρα προσπαθούν να καταπολεμήσουν τον σχηματισμό συσσωματωμάτων και συνεπώς την ηπατική ίνωση”.
Στο δρόμο προς την κλινική εφαρμογή
Η βελτιωμένη ανάλυση εικόνας με βάση την τεχνητή νοημοσύνη έπαιξε καθοριστικό ρόλο στη διαλεύκανση αυτών των μηχανισμών. “Οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις στη φασματομετρία μάζας ήταν καθοριστικής σημασίας”, λέει ο καθηγητής Matthias Mann. “Μπορούμε πλέον να εκτελούμε μετρήσεις σε ένα μόνο κύτταρο και να εξάγουμε λεπτομερείς μοριακές πληροφορίες από μικρή ποσότητα ιστού, ακόμη και από μεμονωμένα νοσούντα ηπατικά κύτταρα”.
Τα αποτελέσματα της μελέτης θα μπορούσαν σύντομα να αποκτήσουν κλινική σημασία. Η ανάπτυξη ίνωσης σε άτομα με την ομόζυγη μετάλλαξη θα μπορούσε ενδεχομένως να προληφθεί. “Κατά την ανάλυση του ιατρικού ιστορικού, διαπιστώσαμε ότι η πρώιμη υπεροξυσωματική αντίδραση απουσιάζει σε άτομα με σοβαρή ίνωση”, εξηγεί ο Rosenberger. ‘Γνωρίζουμε τώρα ότι αυτή η αντίδραση έχει προστατευτική δράση. Στόχος μας είναι να αναπτύξουμε ένα σύστημα έγκαιρης προειδοποίησης για την ηπατική ίνωση – έναν τρόπο εντοπισμού των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα”.
“Κατά την ανάλυση του ιατρικού ιστορικού, διαπιστώσαμε ότι η πρώιμη υπεροξυσμική αντίδραση απουσιάζει σε άτομα με σοβαρή ίνωση”.
Ο Aleksander Krag, καθηγητής στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Δανίας και επικεφαλής του Ερευνητικού Κέντρου Ήπατος του Odense, τονίζει: “Μετρώντας τη συσσώρευση της άλφα-1-αντιθρυψίνης σε επίπεδο μεμονωμένου κυττάρου, μπορέσαμε να εντοπίσουμε πρώιμα μοριακά εναύσματα για την εξέλιξη της ανεπάρκειας της άλφα-1-αντιθρυψίνης. Αυτό θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για τη βελτίωση των θεραπειών για τους ασθενείς”.
Ο καθηγητής Pavel Strnad, ηπατολόγος στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Άαχεν και μακροχρόνιος συνεργάτης του έργου, προσθέτει: “Η ελαττωματική αναδίπλωση των πρωτεϊνών είναι κεντρικής σημασίας για πολλές ανθρώπινες ασθένειες, όπως η νόσος του Πάρκινσον και η νόσος του Αλτσχάιμερ.
Η διερεύνηση μιας μονογενετικής νόσου όπως η ανεπάρκεια άλφα-1 αντιθρυψίνης παρέχει μια μοναδική ευκαιρία για την καλύτερη κατανόηση της εξέλιξης της νόσου. Το έργο αυτό εμβαθύνει την κατανόηση των διαταραχών της πρωτεϊνικής αναδίπλωσης και των συνεπειών τους. Αυτό θα είναι σημαντικό και πέραν της ανεπάρκειας της άλφα-1 αντιθρυψίνης”.
Πηγές:
Ινστιτούτο Max Planck
Ειδήσεις υγείας σήμερα
Καινοτόμος μπογιά εξοντώνει γρίπη, MRSA και COVID-19 σε επιφάνειες
Ημερίδα Ε.ΕΝ.Ε. για την υγεία, την ψηφιοποίηση και την επαναβιομηχανοποίηση
Παγκόσμια Ημέρα Αιμορροφιλίας: Η Novo Nordisk υποστηρίζει τα άτομα με αιμορροφιλία
VIA: iatronet.gr
