Για χρόνια, το Benchmark Eterna100 αποτελούσε μια τεράστια πρόκληση στην υπολογιστική βιολογία, ένα σύνολο 100 σύνθετων παζλ σχεδιασμού RNA. Τώρα, ένας νέος αλγόριθμος που ονομάζεται Montparnasse, αναπτηγμένος Από τον Tristan Cazenave, έχει επιτύχει αυτό που πολλοί σκέφτηκαν εξαιρετικά απίθανο: έχει λύσει ολόκληρο το σημείο αναφοράς, προκαλώντας μια νέα εποχή για τη συνθετική βιολογία, την ιατρική και τη νανοτεχνολογία.
Η περίπλοκη τέχνη του σχεδιασμού RNA
Το ριβονουκλεϊκό οξύ, ή το RNA, είναι πολύ περισσότερο από έναν αγγελιοφόρο για το DNA. Αυτά τα ευπροσάρμοστα μόρια είναι κρίσιμοι παίκτες σε αμέτρητες βιολογικές διεργασίες, από τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης έως την καταλυτική βιοχημική αντιδράσεις. Η λειτουργία τους συνδέεται περίπλοκα με το τρισδιάστατο σχήμα τους, το οποίο καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από το πώς μια γραμμική αλληλουχία τεσσάρων νουκλεοτιδίων βάσεων-επιδοχής (Α), κυτοσίνης (C), γουανίνης (G) και ουρακίλης (U)-αναμένεται πίσω στον εαυτό της για να σχηματίσει μια σταθερή “δευτεροβάθμια δομή”.
Το “πρόβλημα σχεδιασμού RNA”, επίσης γνωστό ως το αντίστροφο πρόβλημα αναδίπλωσης RNA, θέτει μια εντυπωσιακή ερώτηση: Μπορούμε να σχεδιάσουμε μια ακολουθία αυτών των βάσεων A, C, G, U που θα διπλώνουν αξιόπιστα σε ένα * προκαθορισμένο σχήμα στόχου; Η δυνατότητα να γίνει αυτό θα ήταν ένας παίκτης αλλαγής παιχνιδιού. Φανταστείτε να δημιουργείτε προσαρμοσμένα μόρια RNA ως μικροσκοπικά βιολογικά μηχανήματα για στοχευμένη παράδοση φαρμάκων, ως συστατικά των εξελιγμένων βιοαισθητήρων ή ως δομικά στοιχεία για περίπλοκες νανοδομές.
“Ο σχεδιασμός των μορίων με συγκεκριμένες ιδιότητες είναι ένα σημαντικό θέμα για την έρευνα που σχετίζεται με την υγεία”, τα κράτη του Cazenave στην εργασία του, υπογραμμίζοντας τις βαθιές συνέπειες αυτής της πρόκλησης.
Ωστόσο, αυτό το σχεδιαστικό έργο είναι απίστευτα περίπλοκο. Με τέσσερις πιθανές βάσεις σε κάθε θέση σε ένα κλώνο RNA μήκους $ N $, ο τεράστιος αριθμός πιθανών ακολουθιών ($ 4^n $) αυξάνεται εκθετικά, δημιουργώντας ένα τεράστιο χώρο αναζήτησης που γρήγορα καθίσταται ανεξέλεγκτος για ακόμη και μέτρια μακρά μόρια. Η εύρεση της ακολουθίας ενός σε δισεκατομμύριο που διπλώνει * ακριβώς δεξιά * είναι ένα μνημειώδες υπολογιστικό εμπόδιο.
Ο δείκτης αναφοράς Eterna100, με 100 μοναδικές δευτερεύουσες δομές RNA (που συχνά αντιπροσωπεύονται σε μια συμβολική ένδειξη “dot-bracket”) έχει χρησιμεύσει ως το αποδεικτικό έδαφος για αλγόριθμους σχεδιασμού RNA. Με τα χρόνια, έχουν πεταχτεί πολυάριθμες εκλεπτυσμένες μέθοδοι σε αυτά τα προβλήματα, συμπεριλαμβανομένων προσαρμοστικών τυχαίων περιπάτων, στοχαστικών τοπικών αναζητήσεων και γενετικών αλγορίθμων. Προγράμματα όπως το Info-RNA, το Modena και το NEMO σημείωσαν σημαντική πρόοδο, με το NEMO, για παράδειγμα, την επίλυση 95 από τα 100 προβλήματα.
Πιο πρόσφατα, η απληστία-RNA προέκυψε ως πρόγραμμα τελευταίας τεχνολογίας, χρησιμοποιώντας τις άπληστες στρατηγικές αρχικοποίησης και μετάλλαξης παράλληλα με τις αξιολογήσεις πολλαπλών αντικειμένων για να ταξινομήσουν και να βελτιώσουν τις πιθανές αλληλουχίες RNA. Ακόμη και ισχυρές προσεγγίσεις που βασίζονται στην αναζήτηση δέντρων Monte Carlo (MCTS) και στη γενικευμένη προσαρμογή πολιτικής για την ανάπτυξη (GNRPA), μέχρι τώρα, έπεσαν λίγο από την κατάκτηση ολόκληρου του σημείου αναφοράς, συνήθως επίλυση περίπου 95 προβλημάτων.
Το Montparnasse Framework του Tristan Cazenave εισάγει μια σουίτα αλγορίθμων, που κορυφώνεται με τον ερμηνευτή του αστέρι: ** Mognrpalr ** (Πολλαπλή αντικειμενική γενικευμένη προσαρμογή πολιτικής ανάπτυξης με περιορισμένη επανάληψη). Αυτός ο αλγόριθμος δεν είναι απλώς μια βαθμιαία βελτίωση. Αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό άλμα στη στρατηγική αναζήτησης.
Το Montparnasse βελτιώνει πρώτα τις υπάρχουσες ιδέες. Περιλαμβάνει Mogrls (πολλαπλές αντικειμενικές άπληστες τυχαιοποιημένες τοπικές αναζητήσεις), μια απλοποιημένη αλλά πιο αποτελεσματική έκδοση της τοπικής αναζήτησης της απληστίας-RNA και PN (προοδευτική στένωση), η οποία διαχειρίζεται έξυπνα πολλαπλά μονοπάτια αναζήτησης πριν επικεντρωθεί στις πιο ελπιδοφόρες. Αλλά η πραγματική ανακάλυψη έγκειται στο Mognrpalr.
Το Mognrpalr συνδυάζει έξυπνα τα πλεονεκτήματα του GNRPA (τα οποία γενικεύει την προσαρμογή της πολιτικής για την ένθετη πολιτική με προηγούμενη προκατάληψη) και το GNRPALR (που εμποδίζει τη στασιμότητα της αναζήτησης περιορίζοντας τις επαναλήψεις) με τα κριτήρια αξιολόγησης πολλαπλών αντικειμένων που προηγουμένως παρατηρήθηκαν στην απληστία. Σκεφτείτε το ως AI που μαθαίνει να παίζει το παιχνίδι σχεδιασμού RNA με εξαιρετική ικανότητα:
- Επίπεδα αναζήτησης: Ο αλγόριθμος διερευνά λύσεις σε διαφορετικά επίπεδα αφαίρεσης. Σε κάθε επίπεδο, κάνει πολυάριθμες κλήσεις σε χαμηλότερο επίπεδο, βελτιώνοντας τη στρατηγική της (ή “πολιτική”) με βάση τα αποτελέσματα. Αυτή η ιεραρχική προσέγγιση επιτρέπει μια πιο εστιασμένη και αποτελεσματική εξερεύνηση του τεράστιου χώρου αλληλουχίας.
- Προσαρμοστική πολιτική: Για κάθε επίπεδο αναζήτησης, ο Mognrpalr διατηρεί μια “πολιτική”, μια σειρά βαρών που σχετίζονται με πιθανές κινήσεις (δηλαδή, επιλέγοντας ένα συγκεκριμένο νουκλεοτίδιο σε συγκεκριμένη θέση). Επαναφέρει επαναληπτικά αυτή την πολιτική, ενισχύοντας τις επιλογές που οδηγούν σε καλύτερες αλληλουχίες RNA (εκείνες πιο κοντά στη δομή -στόχο που βασίζεται σε πολλαπλά κριτήρια όπως η απόσταση ζευγών βάσεων, το ελάττωμα του συνόλου κλπ.).
- Έξυπνα playouts: Στο χαμηλότερο επίπεδο, μια λειτουργία “playout” κατασκευάζει μια ακολουθία RNA βήμα-βήμα. Αυτό δεν είναι τυχαίο. Είναι καθοδηγείται από τα βαριά και τις προκαταλήψεις της πολιτικής (π.χ., ευνοώντας τα ζεύγη GC για σταθερότητα), χρησιμοποιώντας μια δειγματοληψία Boltzmann (συνάρτηση SoftMax) για να επιλέξει πιθανώς την καλύτερη επόμενη κίνηση. Η πιθανότητα $ p_m $ της επιλογής μιας κίνησης $ m $ δίνεται από $ p_m = \ frac {e^{w_m+\ beta_m}} {\ sum_k e^{w_k+\ beta_k}} $, όπου $ w_m $ είναι το βάρος πολιτικής και $ \ beta_m $
- Περιορισμένες επαναλήψεις: Μια κρίσιμη καινοτομία από το Gnrpalr είναι να σταματήσουμε τις επαναλήψεις σε ένα δεδομένο επίπεδο, εάν η ίδια καλύτερη ακολουθία βρίσκεται για δεύτερη φορά. Αυτό εμποδίζει τον αλγόριθμο να γίνει υπερβολικά ντετερμινιστικός και να κολλήσει στην τοπική Optima, ενθαρρύνοντας την ευρύτερη εξερεύνηση.
Η λειτουργία `Adapt` είναι το κλειδί: τροποποιεί τα βάρη πολιτικής για να ενισχύσει την καλύτερη ακολουθία που βρίσκεται στο τρέχον επίπεδο, αυξάνοντας τα βάρη των κινήσεων σε αυτή την ακολουθία και μειώνοντας τους άλλους αναλογικά με τις πιθανότητες παιχνιδιού τους. Αυτή η ηλεκτρονική μάθηση επιτρέπει στο Mognrpalr να μηδενίσει γρήγορα τις υποσχόμενες περιοχές του χώρου αναζήτησης.
Το αριστούργημα του Ραφαήλ μπορεί να μην είναι όλο του
Η αληθινή δύναμη του Mognrpalr έγινε εμφανής όταν έπεσε ενάντια στα προβλήματα του Eterna100 V1. Ο Cazenave αναφέρει ότι με την εκτέλεση 200 διεργασιών Mognrpalr παράλληλα, ** Και τα 100 προβλήματα επιλύθηκαν σε λιγότερο από μία ημέρα. ** Πρόκειται για ένα επιτεύγμα ορόσημο.
Το χαρτί υπογραμμίζει την απόδοση σε μερικά από τα πιο διαβόητα παζλ της Eterna:
- Πρόβλημα 99 (“Star Shooting”): Το Mognrpalr έλυσε αυτό το παζλ σε 120 από τις 200 διαδρομές (ποσοστό επιτυχίας 60%). Σε έντονη αντίθεση, η απληστία-RNA, ένας ισχυρός προηγούμενος υποψήφιος, διαχειριζόταν μόνο 6 επιτυχημένες λύσεις (3%). Οι αλγόριθμοι Mogrls και PN από τη σουίτα Montparnasse έδειξαν ενδιάμεσα ποσοστά επιτυχίας 9,5% και 14% αντίστοιχα.
- Πρόβλημα 90 (“Gladius”): Μια περίεργα δύσκολη δομή. Μετά από μια ημέρα υπολογισμού, η Mognrpalr βρήκε πολλαπλές λύσεις, ενώ η απληστία-RNA απέτυχε να βρει κανένα, με την καλύτερη προσπάθειά του να είναι ακόμα 2 ζεύγη βάσεων μακριά από το στόχο.
- Πρόβλημα 100 (“Teslagon”): Μια άλλη σκληρή περίπτωση όπου ο Mognrpalr υπερέβη σημαντικά την απληστία-RNA, ανακαλύπτοντας πολλές περισσότερες λύσεις.
Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν όχι μόνο τα αυξημένα κέρδη, αλλά και την ποιοτική μετατόπιση της ικανότητας. Η ικανότητα του Mognrpalr να πλοηγεί στα πολύπλοκα ενεργειακά τοπία της αναδίπλωσης RNA και να βρει σταθερά βέλτιστες ή σχεδόν βέλτιστες αλληλουχίες για διάφορες δομές στόχου είναι αξιοσημείωτη.
Το πλαίσιο του Montparnasse, και ιδιαίτερα ο αλγόριθμος Mognrpalr, αντιπροσωπεύει ένα θρίαμβο των εξελιγμένων τεχνικών αναζήτησης που εφαρμόζονται σε ένα θεμελιώδες βιολογικό πρόβλημα.
VIA: DataConomy.com
